《生化危机4》Wii版是一款移植作品，来自PS2和NGC的合体。画面使用的是最佳版本NGC版的引擎，情节则采用了PS2版丰富的内容。而Wii版新增内容是宽屏幕支持，和使用Wii遥控器瞄准的特殊玩法，使得这个游戏成为各平台《生化危机4》的最佳版本。
1998年浣熊市爆发了著名的生化危机，政府为了不让病毒蔓延使用核弹摧毁了那里，并且摧毁了病毒的来源——伞公司(Umbrella)。就这样过去了6年，这次事件的幸存者Leon从当时的菜鸟警察变成了直属美国总统派遣的秘密特工。就在2004年的某天，总统的女儿Ashley被恐怖分子绑架了。经过紧张的调查，美国情报局发现恐怖分子来自欧洲某国家的偏僻村庄，Ashley也被带到了那里。为了解救Ashley，Leon被派遣到了那个区域。
《生化危机4》的故事背景就是这样的，Leon来到新区域开始展开丰富的内容，解开各种谜题，发掘幕后的恐怖组织。作为经典AVG系列的正统续作，4代一改前几部作品的画面表现方式，革命性地进化为第三人称追尾视角，更加突出了射击感和身临其境的压迫感。Wii版使用遥控器的操作方式使玩家更容易投入到游戏中去，体感操作方式也使得QTE动作要素更加有趣，并且Wii版同样能够使用NGC手柄来玩，让不适应新操作方式的玩家有了更多的选择。